Me preguntan por este tema con cierta frecuencia, así que he resuelto colgar un comentario general en mi blog y hacerlo accesible a través de twitter. Todos los días oímos hablar de la intensa actividad investigadora que se está desarrollando para tratar de desplegar alternativas terapéuticas eficaces frente al COVID-19. Nuestros médicos se baten todos los días desde las trincheras blandiendo y repartiendo armas que no sabemos si llegan a diezmar al enemigo, lo que me imagino debe generar ansiedad y hasta desesperación -eso sí, puntuales- tanto a ellos mismos como al resto del ejército sanitario que les rodea, profesional y emocionalmente pegado a nuestros pacientes. En cuanto a la efectividad real de la munición específicamente farmacológica de que disponen, y dejando aparte las vacunas que ya se están ensayando y que son nuestra principal esperanza para el futuro, las evidencias científicas directas ciertamente escasean, aunque el esfuerzo por encontrar nuevos tratamientos con bases sólidas es descomunal: así, solamente en nuestro país han sido recientemente autorizados 15 ensayos clínicos que están comenzando a reclutar personal y datos en estos días, alguno de ellos imbricado con iniciativas internacionales muy amplias como sucede con el ensayo SOLIDARITY promovido por la OMS, quizá el más publicitado y conocido.
Todos estos ensayos se basan en la utilización de fármacos que podrían actuar a dos niveles: o bien como antivíricos, dirigidos a detener la infección en sí desde sus primeros pasos o a lo largo de su avance, o bien como fármacos mitigadores de las consecuencias inflamatorias de dicha infección, muy en particular la descomunal activación de los macrófagos y la “tormenta de citoquinas” que están detrás de las reacciones más graves. En cuanto a los antivíricos, se están ensayando fármacos que han demostrado previamente actividad en modelos animales o en humanos frente a virus más o menos emparentados con el COVID-19, principalmente otros coronavirus patógenos para el hombre (SARS-CoV-1, MERS-CoV) y el VIH, otro virus RNA. Entre los fármacos que están recibiendo mayor atención están aquellos como el remdesivir que apuntan a la actividad de la RNA polimerasa viral, con el fin de detener su función y la replicación del virus. También son puntos potencialmente sensibles para la supervivencia del patógeno las proteasas implicadas en su maduración, diana de combinaciones farmacológicas como lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. Por otra parte, se ha postulado que la cloroquina (así como la hidroxicloroquina, análogo más potente y mejor tolerado, y quizá también la mefloquina) podría actuar de una manera más inespecífica alterando la penetración del material genético viral en las células del huésped como consecuencia de una modificación del pH en los endosomas que contienen las partículas víricas; teóricamente se trataría de un mecanismo interesante para abortar la infección en estadios iniciales o incluso antes de llegar a producirse, siendo así estos fármacos potencialmente profilácticos al igual que lo son sobre la malaria. Otros antivirales como la rivabirina o el interferón aparecen también en la lista del arsenal, aunque en este caso principalmente como posibles coadyuvantes de los tratamientos anteriores con el fin de incrementar la eficacia de la aproximación terapéutica principal. Con respecto a los antiinfecciosos como la azitromicina, hoy por hoy su principal interés parece residir en el control de posibles co-patógenos bacterianos implicados en la neumonía, fundamentalmente durante las primeras horas de evolución.
En cuanto a la segunda estrategia terapéutica principal, hoy sabemos que los casos más graves de la enfermedad están íntimamente relacionados con una activación de los macrófagos que conlleva la liberación masiva de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-2, IL-7, IL-10 o TNF-α. En teoría, cualquier medicamento capaz de limitar los efectos de una o varias de estas citoquinas podría ayudar a limitar las consecuencias de la enfermedad, en mayor o menor medida. Los corticoides (fármacos muy utilizados, baratos y de amplia disponibilidad) parecen así útiles ya que mitigan la liberación de varias de estas citoquinas, mientras que los anticuerpos monoclonales tocilizumab o sarilumab (fármacos mucho menos asequibles) han cobrado protagonismo por bloquear específicamente la que parece citoquina “protagonista” de este equipo maléfico, la IL-6.
Una de las ventajas de todos los fármacos apuntados más arriba es que están ya autorizados para otros usos en humanos, lo que está facilitando su ensayo sobre el COVID-19. Pero la realidad es que a día de hoy su efectividad no está demostrada (alguno de ellos está defraudando ya en la práctica, de hecho) y ninguno está exento de producir reacciones adversas que pueden llegar a ser notables, máxime en condiciones tan debilitantes como las que exhiben los enfermos graves. De hecho, el conocimiento actual de las relaciones beneficio/riesgo de estos tratamientos conduce por lo general a las sociedades científicas a no recomendarlos por el momento, al margen claro está de los pacientes enrolados en los ensayos clínicos. Es importante señalar que algunos de estos fármacos son realmente un arma de doble filo por la naturaleza de sus efectos sobre el sistema inmune: es el caso de la cloroquina y sus congéneres e incluso los propios esteroides, cuyo momento exacto de aplicación a lo largo de la evolución de la enfermedad podría ser crítico. En este sentido, el uso de esteroides está indudablemente recomendado ante complicaciones graves como exacerbación de asma o choque séptico refractario, pero desde las trincheras nuestros médicos parecen inclinarse cada vez más por ampliar sus condiciones de uso introduciendo una corticoterapia precoz a pesar de las recomendaciones iniciales de las guías clínicas.
Existen fármacos más novedosos que quizá podrán ayudarnos en el futuro, pero probablemente no a corto/medio plazo. Algunos de ellos manejan dianas menos exploradas, por lo que exceden el pretendido alcance de este leve repaso. Solamente por mencionar un ejemplo que proviene de la investigación nacional citaré a la plitidepsina, principio activo del Aplidin, un medicamento autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple. Este fármaco bloquea la proteína eEF1A2 que entre otras muchas cosas parece potenciar la función de las RNA polimerasas virales en las células infectadas. Por el momento plitidepsina ha mostrado actividad preliminar in vitro frente a la proliferación de un coronavirus relacionado con el COVID-19 (HCoV-229E), pero no ha sido autorizada para su evaluación clínica en la enfermedad que nos ocupa.
Poco o nada hay por tanto por el momento, desgraciadamente. Espero traer mejores noticias a una posterior actualización. Mis mejores deseos para todos los lectores de este texto y sus familias.
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