Bajarse al barro: una noche en la Cañada Real

Salimos a eso de las 21 horas en mi coche desde la Parroquia de Santo Tomás rumbo a la Cañada Real. Íbamos tres, entre ellos mi guía en aquella noche, una persona excepcional a quien triplicaba yo la edad. En poco tiempo dejamos la A-3 siguiendo algunas indicaciones hacia Valdemingómez, y luego de algún vericueto por las vías adyacentes mi copiloto señaló un hueco en el murete de la izquierda por el que había que introducirse para dar con un camino de tierra sembrado de baches. Entrábamos así al sector 6. Enseguida vimos la cruz de la Iglesia de Santo Domingo de la Calzada a nuestra izquierda, junto a un punto de luz que resultó ser un foco sobre la furgoneta de Bocatas. Una fila de coches aparcados en batería dejaba un hueco cercano donde pude encajar el mío.

Los voluntarios de Bocatas habían desplegado ya junto a la furgoneta una hilera de mesas cubiertas con alimentos, y lo habían hecho con una celeridad sorprendente ya que no se nos podían haber adelantado mucho más de 10 minutos. Yogures, bocadillos, zumos, lácteos, y el prominente perolo con un guiso de patatas caliente – y de excelente sabor magrebí- que se había cocinado por la tarde en la parroquia con la contribución de mi chica, de nuestra conocida Ana (sorprendentemente encontrada por allí con un dedo rebañado) y de otros muchos habituales. En perpendicular al “buffet” de la comida, otras mesas ofrecían todo tipo de ropa donada. En medio un voluntario administraba una caja con mantas, defendiéndolas del pillaje no sin dificultades. Varias hogueras alumbraban el lugar, la más cercana a unos diez metros de la furgoneta, junto a la Iglesia cuyo muro parcialmente quemado dejaba testimonio de una lucha reciente entre familias del poblado. Una tienda de campaña indefinible hacía triángulo. Otra hoguera alumbraba enfrente a unos cuarenta metros y otra más hacia el fondo de la escena, en la negrura de lo que debía ser el cogollo de chabolas, de las que sólo se adivinaban algunas siluetas entre otras luces puntuales y aisladas. Entre las personas que allí nos concentrábamos avispeaban varios chicos en su mayoría gitanos montando bulla sobre bicicletas que derrapaban a escasos centímetros de nosotros, o correteando por el mismo tejado de la iglesia desde el que lanzaban en alguna ocasión objetos indeterminados contra el suelo que al estallar creaban una alarma puntual. El tenso ambiente que se respiraba, frío y oscuro sólo unos pocos metros más allá de este pequeño bullicio, hubiera hecho comprensible cualquier incidente en cualquier momento. De hecho, nadie se sorprendió al escuchar un fuerte silbido de bengala y ver salir un humo denso del interior de un automóvil que bien podría haber ardido completamente. Tampoco nos sobresaltaron las collejas que se llevó uno de aquellos revoltosos chavales convenientemente vapuleado en legítima defensa por un gitano grande de los nuestros, ni sus gritos de indignación mientras se alejaba ofendido para volver peligrosamente enrabietado. Completaban el paisaje los coches que de cuando en cuando entraban y salían del poblado con aire siniestro.

Pero lo verdaderamente sobrecogedor de estar allí fue percibir la llegada intermitente de todos aquellos yonquis destruidos. Famélicos y desdentados los más, casi todos con ese cabello lacio y ralo tan característico aflorando tímidamente bajo los gorros. Miradas enajenadas. Uno de ellos llevaba las huellas de una pelea en el rostro. Otro toda su ropa embarrada. Una mujer muy deteriorada remataba su vestimenta imposible con unos irónicos botines rojos de fiesta. Otro más allá, en contraste, aún sonreía y hasta tenía buen aspecto (lleva poco tiempo por aquí, me dijeron los voluntarios más expertos). Los yonquis recogían los alimentos, mantas y ropas en bolsas y en su mayoría tomaban su guiso caliente allí mismo, donde quizá se sentían un poco más protegidos al menos durante un rato antes de retirarse de nuevo al pozo negro del que habían brotado. Me llamó la atención cómo daban las gracias. Viéndolos, no les concebía yo ningún futuro.

El resto de los habitantes que se acercaba al lugar conformaba el vivo retrato de la exclusión social. Entre los revoltosos gitanillos alguno muy bajito y aparentemente muy joven aireaba un grave problema nutricional mientras rugía su vozarrón curtido que sonaba a derroche de tabaco. Algunos magrebíes montaban tertulia con aquellos de sus paisanos que venían con nosotros, de forma mucho más callada. Yo me despegaba de mi guía de cuando en cuando para hablar con unos y otros voluntarios de variado pelaje: chicos y chicas jóvenes “españoles” (las mozas singularmente asediadas por los gitanillos) junto con magrebíes, gitanos, colombianos o negros, personas de mediana edad y en el extremo algunas pocas cercanas a mi quinta luciendo buenas canas a la par que un entusiasmo intacto. Había quien llevaba mucho tiempo haciendo esto, otros apenas algunas semanas. Un puñado de unas treinta personas en total que en su conjunto me hacían sentirme orgulloso de ser humano. En la hoguera hablé más detenidamente con Jesús (Chules) y Nacho sobre las adicciones; ambos estaban en el origen de Bocatas y procedían de Comunión y Liberación. Es curioso, en apenas dos semanas había conocido por una razón u otra a varias personas de ese movimiento haciendo cosas maravillosas con marginados sociales de forma totalmente altruista; eso por si me quedaban dudas de quién llega efectivamente a los sitios más recónditos y duros de la existencia humana, y de porqué lo hacen.

La noche avanzaba y los yonquis iban dejando de acudir a nuestro tinglado. Entonces se hizo un círculo en el lugar para que Chules, con sus manos sobre los hombros de dos gitanillos, recalcara a los allí presentes la trascendencia de lo que había ocurrido y dirigiera un Ave María antes de disolvernos. Lo que ocurrió no sin antes recibir una bizarra reprimenda de una patrulla de la Policía Nacional que nos conminaba a abandonar el sitio a la mayor brevedad. Ya en el coche serpenteé por algunos viales detrás de otros compañeros hasta entroncar con la A-3 de vuelta a Madrid, sintiendo desde ese mismo instante el reconfortante aliento de la civilización recobrada.

Nada de lo que pasó esa noche me era totalmente ajeno. En su momento y por diversas razones tuve la oportunidad de conocer la realidad de los poblados marginales en Madrid o la sordidez de supermercados de drogas como el “polígamo” de Granada. Había sentido la violencia de las bandas juveniles del otro lado del Manzanares, y desde luego había tenido muy cerca la devastación de la heroína en los años 70 y 80 junto a las trágicas siluetas de sus víctimas. Todo eso lo reviví de alguna manera, pero por encima de ello descubrí el impagable valor de aquellas personas que habían elegido la solidaridad humana ante cualquier otra cómoda perspectiva para un viernes convencional. Ya se lo había oído a un yonqui en un vídeo: “podrían estar en una discoteca, pero están aquí, con nosotros”. En este infierno, añado yo. Estas personas, con Chules y Nacho al frente, deberían remover conciencias y merecen desde luego mi más profunda admiración, que me gustaría fuera la admiración de todos.

Debemos secundarles.

Buenas noticias en el tratamiento de la COVID-19

Hace unos días recibíamos con preocupación los resultados preliminares del ensayo Solidarity, que ha venido a descartar efectos terapéuticos prominentes de los fármacos en estudio frente la COVID-19. Esta misma mañana sin embargo se han comunicado en el Hospital de la Princesa los prometedores resultados previos del estudio APLICOV, un estudio clínico en fase 2 con plitidepsina, realizado íntegramente en hospitales de nuestro país, y del que se había difundido una nota previa hace unos días. En un post anterior ya había comentado que este fármaco de investigación nacional exhibía propiedades interesantes sobre las RNA polimerasas virales in vitro, habiendo demostrado un efecto antiproliferativo preliminar en modelos experimentales de infección por coronavirus. Aunque el mecanismo de acción no está completamente establecido, parece probable que implique la interacción del fármaco con la proteína eEF1A2. Es importante también recordar que ya existe en el mercado un medicamento (Aplidin) para el tratamiento del mieloma múltiple cuyo principio activo es también plitidepsina, lo que permitiría acelerar el desarrollo de una posible aplicación antivírica del producto al existir registro previo de su seguridad en una amplia muestra de pacientes. Pues bien, de acuerdo a los clínicos involucrados en el estudio APLICOV, las dosis ensayadas de plitidepsina parecen suficientemente seguras en humanos (el efecto adverso más frecuente son las náuseas, al parecer bien controlables) y además eficaces a la hora de reducir sustancialmente la replicación del SARS-CoV-2 cuando se prescriben en el estadio inicial de la infección. Esta reducción de la carga viral podría prevenir o limitar la fase inflamatoria subsiguiente y con ello la gravedad de la enfermedad: de hecho, el 80% de los pacientes del estudio fueron dados de alta en menos de 15 días y mostraron una evolución satisfactoria hasta el día 30 desde el inicio de la prescripción. Quiero citar aquí la participación en el estudio del hospital HM Montepríncipe y en concreto del equipo de mi compañero el Dr. José Barberán, quien ha estudiado 8 pacientes cuya evolución ha sido, en sus propias palabras, magnífica. Todos los clínicos implicados señalan la necesidad de impulsar cuanto antes la autorización de la fase 3, que podría solicitarse a las agencias reguladoras en no demasiadas semanas. Vamos a ver qué ocurre, pero desde luego sería una gran alegría que los laboratorios Pharmamar y la investigación clínica nacional aportasen al mundo el primer antivírico realmente efectivo frente a la COVID-19. ¡Suerte!

Ino

Cuando hace 25 años desembarqué entre los González-Arranz-Martín-Pinela, perdidamente enamorado de Carmen, no podía imaginarme cuántas cosas buenas más me iban a suceder brujuleando por aquella nueva familia. Sin duda, una de las mejores sería tener la oportunidad y el privilegio de conocer a Ino.

Mucho tiempo después de nuestro primer encuentro en Carbonero, Ino se convertiría para mí en un sinónimo de cercanía, de calidez, de simpatía, de sinceridad, y sobre todo de generosidad. Esta última atribución se la oí repetidamente a varias personas el día de sus bodas de oro con Nestor, otra persona excepcional, lo que añade peso y verosimilitud a mi juicio. Diría también que Ino era un ejemplo de sencillez y austeridad, aunque para cuadrar esto último con exactitud tendría que olvidarme de sus zapatos. Ino era una persona única.

Hablé mucho con Ino, y recuerdo con cariño las veladas en nuestro pueblo alrededor de la mesa camilla o al calor de la chimenea, cuando exhibía su memoria privilegiada para describirnos los más pequeños detalles de los más lejanos acontecimientos transcurridos en Cantimpalos, en Segovia, o en los colegios por los que pasó. Siempre sonriendo, siempre ordenándome devorar todo lo que quedase de comida por los alrededores: cómete esto, cómete aquello, con esa voz tan divertida y amable y esa mirada tan tierna.

Hoy Ino se nos ha ido. Puedo intuir el inmenso dolor de su marido, de sus hijos, de sus nietos. El inmenso dolor de su hermana, de sus sobrinos. Y aunque no sea desde luego comparable, quisiera unir a él la enorme sensación de vacío y tristeza que estoy seguro queda en los corazones de quienes, sin ser de su misma sangre, la conocimos tanto como para haber deseado serlo de alguna manera. Buen viaje tía Ino, ninguno de los que te conocimos te olvidaremos jamás.

El Área de Farmacología de la Universidad San Pablo CEU cumple 25 años: De cómo empezó todo

En la primavera de 1995, discretamente, el Jefe del Departamento de Farmacología del Centro de Investigación Justesa Imagen toma medidas de los muebles de su laboratorio. Pero es sorprendido por una auxiliar que, temiendo quizá algún tipo de reconversión maléfica en la empresa, le interpela con un punto de angustia: ¿Pero qué haces?

Lo que pretendía aquel individuo que ahora suscribe este texto no era transformar el lugar sino diseñar un nuevo laboratorio de Farmacología para la Facultad de Ciencias Experimentales y Técnicas de la Universidad San Pablo CEU, en connivencia con Pepe García de los Ríos, eminente microbiólogo y entrañable amigo que nos ha dejado recientemente. Habíamos recibido ese encargo del Decano de dicha Facultad, Emilio Herrera. En el horizonte cada vez más cercano se contemplaba mi incorporación al CEU con el fin de organizar no sólo la docencia de nuevas asignaturas del Área de Conocimiento de Farmacología en la licenciatura de Farmacia (aún no se hablaba de grados), sino también con la intención de arrancar alguna línea de investigación en este campo. Algunos años antes el Director General de la Fundación Universitaria San Pablo CEU y el Rector de la Universidad, José Luis Pallarés y José Tomás Raga respectivamente, habían encomendado a su vez al profesor Herrera construir una Facultad nueva sobre los cimientos del antiguo Colegio Universitario que coordinaba Emilio Novella en Montepríncipe. La tarea ya emprendida no estaba resultando nada fácil por muchas razones que exceden el propósito de estas líneas. Obviamente la expansión exigía incorporar nuevas personas y entre los criterios selectivos que Herrera venía aplicando se apreciaba un claro sesgo hacia perfiles con más peso en investigación, toda vez que este último pilar era el más débil en el antiguo Colegio.

En septiembre del curso 95/96, hace exactamente 25 años, aterricé finalmente como estaba previsto en una Facultad cuyas instalaciones distaban aún mucho de parecerse a las de un campus de Ciencias de una universidad al uso. Tres pequeños edificios dotados de algunos laboratorios exiguos con vocación natal exclusivamente docente, pocas aulas, despachos de profesores todos juntos y apartados de los laboratorios, como en un instituto de enseñanza media. Infraestructuras comunes casi inexistentes más allá de un embrión de estabulario y una minúscula cafetería. Un pequeño conjunto en suma pegado a un colegio repleto de niños que era mucho más prominente en presencia, ruido y transcendencia. Y casi ningún aroma de actividad investigadora, que había de buscarse con determinación para encontrarse. Poder contribuir de alguna manera a la reconversión de aquello suponía desde luego un gran reto, y eso reconozco que me supuso un aliciente irresistible, dada mi inclinación natural a construir cosas. Afortunadamente concurrían también elementos más que prometedores: los profesores del Colegio tenían por lo general una enorme vocación y una amplia experiencia docente y las clases prácticas que allí se impartían eran inmejorables, por lo que puede afirmarse que el punto de partida en materia de docencia era excelente. Por otra parte, habían sobrevivido por allí algunos meritorios francotiradores capaces de convertir sutilmente los laboratorios docentes en investigadores día tras día y como por arte de magia cuando se dejaban de impartir las prácticas, cultivando proyectos y tesis y formando tras de sí equipos comprometidos. Con los profesores y alumnos convivía un grupo entusiasta de administrativos, bedeles y otro personal de servicio entre los que quiero destacar a otro Pepe, Pepe Gamero, atleta y hostelero, ya que con el tiempo se convertiría en uno de mis mejores amigos.

Emilio Herrera me tenía reservada una doble sorpresa: en vez de incorporarme a tiempo parcial lo haría a tiempo completo, y además habría de encargarme no sólo de la responsabilidad del Área de Farmacología, sino también de la dirección del nuevo Departamento de Bioquímica, Fisiología y Farmacología. Esto último me lo vendió inicialmente Emilio como algo provisional con fecha de caducidad en enero de 1996, aunque cumplido el plazo anunciado no se produjo el relevo y seguiría yo en el cargo; es más, terminaría encadenando la dirección de un departamento tras otro sin solución de continuidad y bajo el mandato de distintos Decanos hasta enero de 2009. Pero dejemos esto último para centrarnos en el Área de Farmacología en sí. Por aquél entonces se impartían en Montepríncipe las prácticas de Farmacología de la licenciatura de Medicina del Colegio Universitario que seguía adscrito a la Universidad Complutense. Nuno Henriques las acogía en su laboratorio de Genética y las organizaba e impartía junto con sus colaboradores siguiendo un guión espléndidamente elaborado por él mismo y por la profesora Coronación Rodríguez Borrajo. Aquello fue primordial para poder ir montando las nuevas prácticas de Farmacia con el apoyo de Nuno y los suyos y con los mismos mimbres, ya que hasta el curso siguiente no tendríamos laboratorio propio al haber quedado encuadrados en la segunda tanda de adjudicaciones de un edificio B aún en proceso de reforma y ampliación. La falta de laboratorio nos obligó por otra parte a implantar la nueva línea de trabajo en dolor y drogodependencias entre el Animalario de la Facultad y los huecos de los laboratorios de Orgánica o de Bioquímica que nos despejaban y cedían nuestros compañeros de esas áreas con la mejor voluntad. A todos ellos quedaremos eternamente agradecidos.

Habrá observado el lector que en un momento determinado he pasado del singular al plural, y es que difícilmente hubiese podido encargarme de todo esto yo solo, máxime si tenía que ejercer al tiempo un esfuerzo adicional de gestión que no estaba previsto. Consciente del panorama, Emilio Herrera obtuvo de la Fundación una plaza adicional de profesor de prácticas para el área, y gracias a la existencia de becas internas de investigación (que en buena parte a él se deben también, como tantas otras cosas buenas), pudimos presentar un candidato a la convocatoria correspondiente y obtener una de ellas. Para la plaza de profesor seleccionamos a Lidia Morales, quien procedía como yo de la industria farmacéutica (lo que aseguraba muchas y muy buenas “manos”), y quien por supuesto tenía la firme intención de hacer una tesis doctoral, condición sine qua non para unirse al proyecto (terminaría obteniendo el Premio Extraordinario de Doctorado). La beca de investigación fue a parar a Carmen Pérez, aterrizada por aquí desde la Universidad Complutense gracias al consejo de la profesora de Farmacología Marisol Fernández Alonso. Al margen de su tesis, Carmen también se implicaría a fondo en la docencia completando así un equipo cohesionado. El trabajo de aquellos meses funcionó convenientemente: al final del curso teníamos ya datos experimentales para enviar a congresos e incluso para publicar in extenso, la asignatura de Farmacología General se había sacado adelante con éxito (aquellos alumnos terminarían eligiéndome padrino de su promoción) y sobre todo se habían sentado las bases sobre las que edificar un futuro sólido en los cursos siguientes. Todo ello contribuyendo además a que los objetivos más globales de la Facultad y de la Universidad se fueran sedimentando: oferta de doctorado, formación continuada, etc. etc.

Acabo así una breve reseña de cómo se sucedieron las cosas en aquellos días. Ya en el curso siguiente la carga docente y la actividad investigadora del área experimentarían un incremento más que significativo, y esa sería la tendencia hasta la actualidad cuando la progresiva ampliación del panel de profesores ha permitido llegar a un escenario en el que se imparten numerosas asignaturas de diversos grados y posgrados, mientras que no sólo una sino varias líneas de investigación están fuertemente implantadas. Al frente tenemos a un joven profesor que ha dejado de ser una apuesta de futuro para convertirse en un magnífico timonel, así que sólo puedo esperar más y más éxitos de este grupo de compañeros y quedar satisfecho y convencido de que la obra iniciada hace 25 años ha merecido la pena.

Tratamiento farmacológico de la COVID-19: no demasiadas novedades aún

Hace un mes publiqué un resumen actualizado de las tendencias farmacoterapéuticas en torno a la COVID-19, y no me resisto a la tentación de repasar el estado actual de la cuestión a día de hoy. Los ensayos clínicos que entonces comentaba han ido avanzando, y con ellos los primeros resultados han permeado a los medios de comunicación a veces más como un culebrón interesado que como algo serio. Así vimos cómo se reportaron inicialmente resultados prometedores con el antivírico remdesivir (las acciones del laboratorio propietario, Gilead, subieron), luego se filtraron datos de falta de efecto desde la OMS (las acciones de Gilead bajaron), y recientemente el fármaco se aprobó en Estados Unidos para su uso de emergencia frente a la COVID-19… sobre la base de una exigua eficacia. La FDA, agencia que regula el uso de medicamentos en aquel país, basa su decisión en el hecho de que el remdesivir (inicialmente desarrollado frente al virus del Ébola, lo que omití comentar en mi anterior post) reduce el tiempo medio de estancia en el hospital desde los 15 días del grupo control hasta 11 días, sin que haya evidencia de una reducción de la mortalidad. Lejos está la cosa de aliviar nuestras preocupaciones más importantes.

En espera de que los ensayos en marcha vayan aportando evidencias, algunas nuevas hipótesis y líneas de trabajo han ido emergiendo. Sobre todo hay que destacar que nuestros médicos siguen acumulando conocimiento empírico sobre el manejo de la enfermedad desde el barro de la batalla en la que se desenvuelven a diario. Ha ganado así terreno el interés sobre el componente tromboembólico de la enfermedad que surge de las observaciones clínicas y se ha visto reforzado en última instancia por las autopsias que se han realizado en países como Italia. Muy bien explica la situación el Dr. Páramo, presidente de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, quien subraya el dato de que la mortalidad entre los pacientes de COVID-19 se asocia a un incremento en los niveles de dímero D, un indicador de coagulopatía. La asociación es incuestionable y fuerza el planteamiento de estrategias anticoagulantes futuras basadas en la evidencia, si bien ya se van instaurando sobre la marcha algunas aproximaciones previas fundamentalmente relacionadas con el uso preventivo de heparinas de bajo peso molecular. Resumiendo, parece que se va armando cada vez mejor una triple estrategia farmacológica frente a la enfermedad: la de los agentes que se enfrentan al propio virus, la de los fármacos que atenúan el subsiguiente síndrome de activación de macrófagos, y la terapia anticoagulante. Pero tendremos que esperar acontecimientos porque no han surgido aún balas mágicas por ninguna parte, y nuestras esperanzas más realistas siguen centrándose en la consecución de alguna vacuna.

Aunque este último no es mi campo, cualquiera puede detectar fácilmente el abrumador esfuerzo que se está realizando. El Instituto Milken mantiene actualizada una base de datos que acabo de consultar y que recoge 123 vacunas experimentales de distinta naturaleza que están actualmente en estudio; algunas de ellas han alcanzado ya la fase clínica como el plásmido INO-4800 de Inovio Pharmaceuticals, dos vacunas chinas basadas en virus inactivados, dos basadas en vectores víricos no replicantes (de un consorcio británico y otro chino) y dos basadas en RNA (capitaneadas por Moderna y por Pfizer). A esto hay que añadir otras dos aproximaciones con células presentadoras de antígenos desarrolladas por el Shenzhen Geno-Immune Medical Institute. En nuestro país, los laboratorios de Mariano Esteban / Juan García Arriaza y de Luis Enjuanes / Isabel Sola en el Centro Nacional de Biotecnología se afanan meritoriamente con los mismos objetivos. Ante tanto empuje uno tiende a esperar algún resultado a medio plazo. La casualidad hizo que la semana pasada topara (a dos metros de distancia) con un inversor de una de las compañías que están desarrollando una de las vacunas anteriores, quien me transmitió cierta euforia acerca de los datos preliminares de tolerabilidad de su producto (los primeros datos fiables de eficacia tardarán algún mes que otro).

Hay más cosas que comentar, aunque no demasiadas. Hoy mismo Daniel Mediavilla escribe en El País sobre el panorama de los medicamentos biológicos, en el que destacan como posibilidades más plausibles el uso de plasma obtenido de pacientes y el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales destinados a bloquear el virus. Si se requiere una revisión de cierta profundidad científica al respecto, yo remitiría al lector a la publicada esta misma semana por Kenneth Lundstrom en Biomedicines (8: 109, 2020), de acceso libre, en la que se comentan además las posibilidades de la silenciación génica (lo que consiste, básicamente, en impedir que el material génico del virus se exprese). También ha cobrado cierta difusión en los medios la “hipótesis nicotínica” de la COVID-19, ciertamente elegante pero con pies de barro. A esta hipótesis que sugiere un posible efecto beneficioso de la nicotina sobre la COVID-19 me he referido en detalle en otra entrada de este blog (bit.ly/2zJePT6) y en una entrevista en Cuídate Plus (https://cuidateplus.marca.com/bienestar/2020/05/08/fumar-protege-coronavirus-173353.html). Baste para resumir la trascendencia actual de esta hipótesis la nota de prensa difundida el pasado martes por el Ministerio Sanidad, supongo que alarmado por la posibilidad de que al personal se le ocurriese ponerse a fumar igual que a otros les dio por ingerir desinfectante allende nuestras fronteras (creo). Dice la nota textualmente que “los supuestos efectos protectores de la nicotina frente a la COVID-19 no tienen evidencia científica”. Por el momento queda así bien zanjado el asunto.

En resumen, habrá que seguirse manteniendo necesariamente expectantes, pero también razonablemente esperanzados.

Tabaco, nicotina y COVID-19

Hace unos días saltó a los medios de comunicación generalistas la posibilidad de que el consumo de tabaco, y presumiblemente la nicotina que contiene, disminuyan los riesgos asociados a la COVID-19. La noticia tuvo una gran repercusión, entre otras razones, porque abría una nueva hipótesis de trabajo (la “hipótesis nicotínica” de la COVID-19) respaldada nada más y nada menos que por Jean-Pierre Changeux, un reconocido científico que ha pasado gran parte de su vida investigando los receptores nicotínicos (en adelante, nAChR). Son estos receptores proteínas de membrana a las que se une el neurotransmisor acetilcolina para ejercer buena parte de sus efectos tanto en el sistema nervioso central como en la periferia; la nicotina participó en su descubrimiento, les puso nombre, se une también a ellos, y como la acetilcolina los estimula provocando respuestas celulares parecidas (es lo que se llama un agonista de dichos receptores). Un medio de comunicación me ha pedido mi opinión al respecto y por ello he buceado en la literatura científica esta soleada mañana del primero de mayo, en espera de poder salir a correr en la mañana que viene (algo que me apetece tanto o incluso más).

Desde luego que existen interesantes antecedentes que podrían avalar la “hipótesis nicotínica” y un posible efecto benefactor de la nicotina, pero me temo que la relación con la COVID-19 es por el momento tan sólo indirecta. De hecho, las propias observaciones clínicas sobre las que se construye la hipótesis no son del todo convincentes. Se parte de un análisis de consultas y hospitalizaciones por COVID-19 en el área de Paris que tienden a mostrar una menor proporción de afectados entre los fumadores que la que sería esperable si se toma como referencia la proporción de fumadores de la población francesa. Los números son ciertamente sugerentes, pero no acaban de concordar con el resto de los estudios publicados hasta la fecha: en este sentido, a lo largo del mes de marzo se han publicado un meta-análisis y una revisión bibliográfica de los estudios más rigurosos sobre la posible asociación entre consumo de tabaco y COVID-19, todos ellos realizados en China, y que en su conjunto recogen datos de un número de contagiados que sobrepasa de largo el millar de personas. La conclusión es que fumar o haber fumado no parece disminuir la severidad de la COVID-19; en todo caso la agravaría. Habrá por tanto que esperar más estudios poblacionales para acabar de dilucidar la cuestión.

Al margen de la epidemiología, las evidencias que sostienen la “hipótesis nicotínica” son, como digo, indirectas. Los autores sugieren que el SARS-CoV-2 podría unirse al receptor nicotínico actuando éste como puerta de entrada a las células, de forma alternativa (o complementaria) a ACE2, la puerta más aceptada actualmente; para ello subrayan algunas semejanzas entre algunas secuencias de la proteína S del SARS-CoV-2 y los dominios de las proteínas del virus de la rabia y de la bungarotoxina que están implicados en la unión de ambas proteínas al nAChR. Sin embargo, no se ha documentado una interacción directa entre SARS-CoV-2 y nAChR, y por otra parte las semejanzas aludidas están lejos de ser espectaculares. Los autores recogen también publicaciones que describen una disminución de la expresión de ACE2 por parte de la nicotina, pero tampoco se ha demostrado que esto pueda influir sobre el potencial infeccioso del virus; es más, algunos autores han observado un incremento de ACE2 en fumadores que no encaja muy bien con la hipótesis. Otro conjunto de estudios sugiere que se puede establecer una relación causa/efeto entre un déficit funcional de los nAChR en el sistema nervioso central y en los macrófagos y una “tormenta de citoquinas” semejante a la desplegada por el SARS-CoV-2, de forma que la nicotina podría corregir este déficit incluso antes que los anti-inflamatorios que se vienen ensayando en la enfermedad. Desde luego que esta “vía colinérgica anti-inflamatoria” está bien documentada y es posible que su mal funcionamiento contribuya a las manifestaciones patológicas de diversas enfermedades, aunque aún no se encontrado una relación directa con el síndrome por activación de macrófagos de la COVID-19. A todo lo anterior se añade el hallazgo empírico de que la ivermectina, un modulador alostérico de nAChR, inhibe la replicación de SARS-CoV-2 “in vitro”; aunque también interesante, se trata de un dato muy preliminar y que lleva a uno a preguntarse qué ocurre al respecto con la propia nicotina, un dato que no parece existir cuando podría aportarse con un ensayo no demasiado dificultoso.

Parece ser que sobre la base de la “hipótesis nicotínica” se van a realizar varios ensayos clínicos en Francia con aproximadamente 2.000 implicados. Ojalá despejen del todo la incógnita y además resulten positivos, ya que esto nos beneficiaría a todos. En cualquier caso conviene recordar que una cosa es la nicotina y otra el tabaco, cuya combustión genera gran cantidad de sustancias químicas tóxicas aparte de la propia nicotina. Si alguna vez se demuestra que la nicotina tiene algún efecto beneficioso en esta u otra enfermedad, desde luego nunca se aplicará fumando, eso es seguro. Quizá en chicles, parches o comprimidos. Y siempre teniendo en cuenta que la nicotina es una sustancia adictiva, otro problema sobreañadido que los propios impulsores de estos ensayos reconocen desde el principio.

Fármacos para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19). Un repaso rápido a 7 de abril de 2020

Me preguntan por este tema con cierta frecuencia, así que he resuelto colgar un comentario general en mi blog y hacerlo accesible a través de twitter. Todos los días oímos hablar de la intensa actividad investigadora que se está desarrollando para tratar de desplegar alternativas terapéuticas eficaces frente al COVID-19. Nuestros médicos se baten todos los días desde las trincheras blandiendo y repartiendo armas que no sabemos si llegan a diezmar al enemigo, lo que me imagino debe generar ansiedad y hasta desesperación -eso sí, puntuales- tanto a ellos mismos como al resto del ejército sanitario que les rodea, profesional y emocionalmente pegado a nuestros pacientes. En cuanto a la efectividad real de la munición específicamente farmacológica de que disponen, y dejando aparte las vacunas que ya se están ensayando y que son nuestra principal esperanza para el futuro, las evidencias científicas directas ciertamente escasean, aunque el esfuerzo por encontrar nuevos tratamientos con bases sólidas es descomunal: así, solamente en nuestro país han sido recientemente autorizados 15 ensayos clínicos que están comenzando a reclutar personal y datos en estos días, alguno de ellos imbricado con iniciativas internacionales muy amplias como sucede con el ensayo SOLIDARITY promovido por la OMS, quizá el más publicitado y conocido.

Todos estos ensayos se basan en la utilización de fármacos que podrían actuar a dos niveles: o bien como antivíricos, dirigidos a detener la infección en sí desde sus primeros pasos o a lo largo de su avance, o bien como fármacos mitigadores de las consecuencias inflamatorias de dicha infección, muy en particular la descomunal activación de los macrófagos y la “tormenta de citoquinas” que están detrás de las reacciones más graves. En cuanto a los antivíricos, se están ensayando fármacos que han demostrado previamente actividad en modelos animales o en humanos frente a virus más o menos emparentados con el COVID-19, principalmente otros coronavirus patógenos para el hombre (SARS-CoV-1, MERS-CoV) y el VIH, otro virus RNA. Entre los fármacos que están recibiendo mayor atención están aquellos como el remdesivir que apuntan a la actividad de la RNA polimerasa viral, con el fin de detener su función y la replicación del virus. También son puntos potencialmente sensibles para la supervivencia del patógeno las proteasas implicadas en su maduración, diana de combinaciones farmacológicas como lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. Por otra parte, se ha postulado que la cloroquina (así como la hidroxicloroquina, análogo más potente y mejor tolerado, y quizá también la mefloquina) podría actuar de una manera más inespecífica alterando la penetración del material genético viral en las células del huésped como consecuencia de una modificación del pH en los endosomas que contienen las partículas víricas; teóricamente se trataría de un mecanismo interesante para abortar la infección en estadios iniciales o incluso antes de llegar a producirse, siendo así estos fármacos potencialmente profilácticos al igual que lo son sobre la malaria. Otros antivirales como la rivabirina o el interferón aparecen también en la lista del arsenal, aunque en este caso principalmente como posibles coadyuvantes de los tratamientos anteriores con el fin de incrementar la eficacia de la aproximación terapéutica principal. Con respecto a los antiinfecciosos como la azitromicina, hoy por hoy su principal interés parece residir en el control de posibles co-patógenos bacterianos implicados en la neumonía, fundamentalmente durante las primeras horas de evolución.

En cuanto a la segunda estrategia terapéutica principal, hoy sabemos que los casos más graves de la enfermedad están íntimamente relacionados con una activación de los macrófagos que conlleva la liberación masiva de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-2, IL-7, IL-10 o TNF-α. En teoría, cualquier medicamento capaz de limitar los efectos de una o varias de estas citoquinas podría ayudar a limitar las consecuencias de la enfermedad, en mayor o menor medida. Los corticoides (fármacos muy utilizados, baratos y de amplia disponibilidad) parecen así útiles ya que mitigan la liberación de varias de estas citoquinas, mientras que los anticuerpos monoclonales tocilizumab o sarilumab (fármacos mucho menos asequibles) han cobrado protagonismo por bloquear específicamente la que parece citoquina “protagonista” de este equipo maléfico, la IL-6.

Una de las ventajas de todos los fármacos apuntados más arriba es que están ya autorizados para otros usos en humanos, lo que está facilitando su ensayo sobre el COVID-19. Pero la realidad es que a día de hoy su efectividad no está demostrada (alguno de ellos está defraudando ya en la práctica, de hecho) y ninguno está exento de producir reacciones adversas que pueden llegar a ser notables, máxime en condiciones tan debilitantes como las que exhiben los enfermos graves. De hecho, el conocimiento actual de las relaciones beneficio/riesgo de estos tratamientos conduce por lo general a las sociedades científicas a no recomendarlos por el momento, al margen claro está de los pacientes enrolados en los ensayos clínicos. Es importante señalar que algunos de estos fármacos son realmente un arma de doble filo por la naturaleza de sus efectos sobre el sistema inmune: es el caso de la cloroquina y sus congéneres e incluso los propios esteroides, cuyo momento exacto de aplicación a lo largo de la evolución de la enfermedad podría ser crítico. En este sentido, el uso de esteroides está indudablemente recomendado ante complicaciones graves como exacerbación de asma o choque séptico refractario, pero desde las trincheras nuestros médicos parecen inclinarse cada vez más por ampliar sus condiciones de uso introduciendo una corticoterapia precoz a pesar de las recomendaciones iniciales de las guías clínicas.

Existen fármacos más novedosos que quizá podrán ayudarnos en el futuro, pero probablemente no a corto/medio plazo. Algunos de ellos manejan dianas menos exploradas, por lo que exceden el pretendido alcance de este leve repaso. Solamente por mencionar un ejemplo que proviene de la investigación nacional citaré a la plitidepsina, principio activo del Aplidin, un medicamento autorizado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple. Este fármaco bloquea la proteína eEF1A2 que entre otras muchas cosas parece potenciar la función de las RNA polimerasas virales en las células infectadas. Por el momento plitidepsina ha mostrado actividad preliminar in vitro frente a la proliferación de un coronavirus relacionado con el COVID-19 (HCoV-229E), pero no ha sido autorizada para su evaluación clínica en la enfermedad que nos ocupa.

Poco o nada hay por tanto por el momento, desgraciadamente. Espero traer mejores noticias a una posterior actualización. Mis mejores deseos para todos los lectores de este texto y sus familias.

COVID-19: ¿La venganza póstuma de civetas y pangolines?

Ayer asistí a una magnífica charla en streaming de mi compañero Estanislao Nistal (Estanis, un verdadero crack) sobre el SARS-CoV2 (el maldito coronavirus COVID-19, otro crack, pero éste de los chungos). Me llamó la atención que entre los supuestos reservorios naturales del virus barajase Estanis la posibilidad de que se encontraran las civetas y los pangolines, mamíferos relativamente desconocidos por nuestros andurriales. Yo al menos ignoraba la existencia de las primeras (en primera instancia pensé que podrían tener otro nombre más común, pero no), y de los segundos algo había oído, aunque poco. Así que me lancé a la Red a paliar mi ignorancia.

Y así he visto que unos y otros animalitos son objeto habitual de nuestra barbarie de humanos depredadores con pocos escrúpulos. En el sur de Asia las civetas, algunos de cuyos rasgos recuerdan mucho a los mapaches, son capturadas, encerradas y obligadas a deglutir cantidades ingentes de bayas de café. El objetivo es volver a recuperar estas últimas de las heces una vez semidigeridas, ya que en el proceso adquieren un aroma especial, siendo así la base de un tipo de café (“kopi luwak”) muy apreciado en determinados mercados. A las civetas ya se les tocaban antes las narices (por no decir otra cosa) para obtener un almizcle con propiedades aromáticas interesantes, pero este otro uso resulta mucho peor; al parecer, los animales terminan por exhibir comportamientos anormales en cautividad (me imagino que por sobredosis de cafeína) y si en vez de sacrificarlas se las suelta tras el martirio, resulta que tienen muy pocas posibilidades de sobrevivir de nuevo en la naturaleza.

Lo de los pangolines no sé si es aún peor: los individuos que caen en nuestras civilizadas manos puede que tengan un final más rápido, pero al cabo muy violento. Tras morir literalmente a palos, estos indefensos y curiosos seres son cocidos para separar fácilmente su carne de las escamas que la recubren. Una y otras se comercializan, aunque son las segundas las más apreciadas por parte de algunos bípedos decorticados debido a sus supuestas propiedades medicinales. Me juego el cuello a que estas virtudes curativas están tan probadas científicamente como las de los cuernos de los rinocerontes o las aletas de los tiburones. Actualmente los pangolines que sobreviven caminan, con triste cadencia, hacia la extinción.

No cabe pensar que las civetas y pangolines estén conchabados conscientemente para acabar con la humanidad. Pero les sobrarían motivos, y la posibilidad de que sus heces hayan podido contribuir a diseminar los coronavirus patógenos que nos azotan representa una metáfora poética de la venganza: parecería que se ciscan en nosotros.